前言：溶出是藥物吸收和暴露的限速步驟，因此，難溶性藥物的體外測試尤其具有挑戰(zhàn)性和重要性，需要明確此方法必須能夠利用這一特征，通過提供有意義的釋放速率的解釋，或在某些情況下，解釋實(shí)際的釋放機(jī)制，從而提供重要的臨床相關(guān)信息。

難溶性藥物在制劑處方和制造工藝中需要特別注意，如減小顆粒大小的方法以及更復(fù)雜的制劑操作和工程技術(shù)領(lǐng)域，以提高藥物的有效性、增加體內(nèi)濃度和吸收。有一些新興課題正在進(jìn)行深入的探索和理解，特別是諸如溶出方法中的漏槽與非漏槽方面的條件、固態(tài)性質(zhì)的貢獻(xiàn)、表面活性劑的化學(xué)性質(zhì)、計(jì)算機(jī)模擬、劑量傾瀉和膠囊屬性。

目前，正在開發(fā)的口服劑型在水性介質(zhì)中具有不同水平的溶解度，為了促進(jìn)具有較低水溶性的藥物的溶出測試，管理機(jī)構(gòu)允許使用低濃度的表面活性劑，以提高溶解度。¹添加主要目的是提高藥物在測試介質(zhì)中的溶解度以實(shí)現(xiàn)漏槽條件，由于正在開發(fā)的藥物中有很多是難溶性的（統(tǒng)稱BCSII類和IV類），尤其要注意在溶出介質(zhì)中加入表面活性劑，并不是方法開發(fā)中增加溶解度選擇。

LOGAN12位溶出自動(dòng)取樣系統(tǒng)

1. 表面活性劑

“表面活性劑”是“表面活性物質(zhì)”的一組化學(xué)物質(zhì)的通用術(shù)語。表面活性劑分子中存在疏水基團(tuán)（尾部）和親水基團(tuán)（頭部），決定了表面活性劑是具有兩親屬性（親水性和疏水性環(huán)境的親和性）的有機(jī)化合物。因此，表面活性劑分子同時(shí)含有水不溶性（油溶性）和水溶性成分。表面活性劑分子將遷移到水表面，其中不溶性疏水基團(tuán)可以延伸出大部分水相，或者如果水與油混合，則進(jìn)入油相，而水溶性頭部組保持在水相中。表面活性劑分子的這種排列和聚集起著改變水/空氣或水/油界面處水的表面性質(zhì)的作用（圖1）。

2.在溶出方法開發(fā)中的表面活性劑類型

在溶出方法的開發(fā)中，表面活性劑可以通過其離子電荷分為四大類用于篩選目的：

•陰離子：例如十二烷基*/月桂基*（SLS / SDS）
•陽離子：例如十六烷基*基溴化銨（CTAB）
•非離子型：如聚山梨酯20和80，泊洛沙姆
•兩性/兩性離子：例如卵磷脂，椰油酰胺丙基甜菜堿
此外，為了體外評(píng)估GIT的性能，可以考慮更復(fù)雜的“生物相關(guān)的”表面活性劑介質(zhì)體系。這些制劑模擬人GIT中的禁食（FaSSIF）和進(jìn)食狀態(tài)（FeSSIF）環(huán)境。²FaSSIF和FeSSIF介質(zhì)配方可商購。

3.溶出介質(zhì)中的表面活性劑濃度

如上所述，基于表面活性劑的介質(zhì)的溶解度增加是濃度依賴性的，而較高濃度的表面活性劑會(huì)溶解更多的藥物，³必須優(yōu)化表面活性劑濃度以平衡溶解度和漏槽條件與檢測制造或穩(wěn)定性變化方法的區(qū)分能力。通常，設(shè)定表面活性劑濃度的目標(biāo)是在溶出介質(zhì)中使用盡可能少的表面活性劑，以實(shí)現(xiàn)所需的漏槽條件和方法的穩(wěn)健性，同時(shí)實(shí)現(xiàn)并保持對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的區(qū)分。

在早期的開發(fā)過程中可以評(píng)估溶解性和漏槽條件，但是在開發(fā)的后期階段，例如在驗(yàn)證方法可靠性以檢測配方/工藝中的有意變化的過程中，該方法的區(qū)分特征往往被揭示出來。

另外，對(duì)于基于表面活性劑的溶出介質(zhì)，應(yīng)該考慮兩個(gè)因素：
（i）應(yīng)提供表面活性劑介質(zhì)系統(tǒng)以確保方法可轉(zhuǎn)移性。表面活性劑的各種來源有時(shí)在制備時(shí)導(dǎo)致可變的pH。SDS介質(zhì)尤其如此，因?yàn)檫@種表面活性劑典型地來自乙氧基化中和過程。
（ii）在表面活性劑介質(zhì)中使用的填充劑的pH值需要在添加表面活性劑之前進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)表面活性劑改變電極的表面環(huán)境時(shí)，所得到的溶液應(yīng)被認(rèn)為是表觀pH值。

4.表面活性劑在溶出介質(zhì)開發(fā)中的應(yīng)用

當(dāng)表面活性劑被添加到溶出介質(zhì)時(shí)，親水端將與水性介質(zhì)結(jié)合，疏水尾部遇到排斥力，有效地尋找與之相聯(lián)系的替代相。相之間的“推拉”降低了水相內(nèi)的分子間作用力，由此降低了表面和界面張力。事實(shí)上，界面張力的降低是表面活性劑增溶的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。

想象一下一種藥物由于高疏水性而不溶于水或溶出介質(zhì)的情況。添加表面活性劑并將其溶解在介質(zhì)中，它作為延伸/線性單體或自締合球形存在，分布在介質(zhì)中。表面活性劑濃度的進(jìn)一步增加將終產(chǎn)生膠束，多個(gè)表面活性劑分子的自締合產(chǎn)生表面活性劑尾部的疏水核心的新膠體相。發(fā)生這種相變的濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。

在純水相存在下，溶劑與任何疏水表面的相互作用不是在能量上有利的，導(dǎo)致潤濕差和低溶解度。疏水性固體（不溶性藥物）與溶解的表面活性劑的疏水性尾部之間的相互作用，降低了潤濕和溶解固體所需的能量，從而增加了藥物的溶解度。通過隨后將溶解的物質(zhì)分配到表面活性劑膠束的疏水核心中可以進(jìn)一步提高溶解度。在方法開發(fā)中選擇表面活性劑濃度必須考慮膠束的存在與否對(duì)體外釋放的基本機(jī)制的影響。

5.表面活性劑對(duì)溶解氣體的影響

如前所述，溶出介質(zhì)中表面活性劑的存在改變了介質(zhì)的表面和界面張力。這導(dǎo)致溶解氧在介質(zhì)中的溶解度的變化。Fliszar等人⁴評(píng)估了含有表面活性劑的溶出介質(zhì)中溶解氧的作用。使用含有0.5％SLS，2.0％SLS和0.5％吐溫80的含水（不含表面活性劑）介質(zhì)和溶出介質(zhì)，研究了幾種標(biāo)準(zhǔn)制劑對(duì)氧溶解的作用。

在這項(xiàng)研究中，含有表面活性劑的介質(zhì)的氧含量由于表面張力的降低而被發(fā)現(xiàn)為7.5-8.5mg/mL。然而，不含表面活性劑的水性介質(zhì)更低，為5.5mg/mL。不管所用的脫氣方法（在真空下攪拌，加熱，超聲處理，氦氣噴射和膜過濾），一旦脫氣完成，所有介質(zhì)準(zhǔn)備重新獲得或重新生成。初始氧含量和通氣達(dá)到平衡的持續(xù)時(shí)間取決于用于脫氣的方法（圖2-4）。評(píng)估氧含量的增加對(duì)其溶解的影響。研究證實(shí)，含有表面活性劑的介質(zhì)在初始時(shí)間點(diǎn)沒有發(fā)現(xiàn)任何結(jié)果值（誤差范圍內(nèi)）（圖5和6）。

此外，已知對(duì)溶解氧敏感的化合物（潑尼松）在通氣和脫氣（換句話說，含氧量）反應(yīng)中的溶出曲線顯示出顯著的變化，如圖7所示。從這項(xiàng)工作可以得出結(jié)論，含表面活性劑的介質(zhì)迅速恢復(fù)其平衡氧含量，并且變化具有小誤差。該研究證實(shí)，在實(shí)驗(yàn)開始之前，介質(zhì)中的溶解氣體達(dá)到平衡是很重要的。

^{LOGAN將持續(xù)分享難溶性藥物的溶出度測試系列的相關(guān)文獻(xiàn)！}

^{參考文獻(xiàn)：}

^{1. Noory, C., Tran, N., Ouderkirk, L., Shah, V. Steps for development of a dissolution test for sparingly water-soluble drug products. Dissolut.Technol., 2000, 7(1), 16–18.}       

^{2. Bhagat, N. B., Yadav, A. B., Mail, S. S., Khutale, R. A., Hajare, A. A., Salunkhe,S. S., Nadaf, S. J. A review on development of biorelevant dissolution medium. J. Drug Deliv. Ther., 2014, 4(2), 140–148.} 

^{3. Shah, V. P., Konecny, J. J., Everett, R. L., Mc Cullough, B., Noorizadeh,A. C., Skelly, J. P. In vitro dissolution pro?le of water-insoluble drug dosage forms in the presence of surfactant. Pharm. Res., 1989, 6(7), 612–618.}    

^{4. Fliszar, K. A., Forsyth, R. J., Zhong, L., Martin, G. P. E?ects of dissolved gases in surfactant dissolution media. Dissolut. Technol., 2005, 12(3), 6–10.}